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ARTC

Association pour la Recherche sur les Tumeurs Cérébrales

Partenaire de la Fédération de Recherche sur le Cerveau

Espace professionnel

La mission du labo

Que fait le Labo ? Comment fonctionne cette partie de la recherche sur les tumeurs cérébrales. Entretien avec Yannick Marie, ingénieur de recherche.

Comment a été créé le laboratoire ?

Le laboratoire, tel qu'il est installé physiquement à la Salpêtrière, a été installé en 1997/98. Des recherches étaient déjà menées par le Dr Khe Hoang, le Professeur Samson et le Pr Delattre, en collaboration avec l'Institut Curie. En 1998, hormis les médecins, nous étions trois personnes au laboratoire et nous faisions de la détection de paires d'hétérozygotie,  nommées AP19Q, dans les gliomes. Il s’agissait d’une technique qui valait ce qu'elle valait à l'époque, mais qui était déjà une première information, d'ordre descriptif, sans vraiment de compréhension de la pathologie en elle même. Nous essayions de classer les gliomes en fonction de leur altération moléculaire. Au fil du temps, des étudiants post BTS, des thésards, des médecins chercheurs nous ont rejoints. Nous sommes actuellement entre 12 et 15 personnes au laboratoire. Nous faisons du diagnostic, de l'aide thérapeutique, de l'étude du fonctionnement des cellules tumorales au laboratoire, sur l'ADN. Nous travaillons toujours sur l'ADN, in vitro, en culture cellulaire. Depuis un an environ, nous avons commencé à effectuer du travail « in vivo », où l'on se rapproche davantage de l'homme. Ces expériences sont menées sur des souris. On greffe des cellules tumorales sur ces animaux de laboratoire pour essayer de comprendre la pousse de la cellule et tenter de trouver des solutions pour la contrer. Cela peut être des combinaisons de traitements ou de nouveaux traitements qui ne sont pas encore appliqués au niveau des tumeurs cérébrales, comme par exemple les ultra-sons.

Le laboratoire a t’il eu un développement international ?

Il y a eu une expansion importante du laboratoire, avec des interactions qui sont maintenant internationales puisque nous avons des étudiants qui viennent de différents pays. Il y a deux étudiants italiens, une étudiante chinoise (en thèse), une étudiante post-doctorante russe. D'autres médecins présents dans le laboratoire sont mexicains et espagnols. La structure grossit. Au départ il n'y avait pas de personnel statutaire (Inserm, CNRS, Université …), qui est difficile à obtenir et pour lequel l'ARTC nous a aidés. Maintenant trois personnes statutaires travaillent en permanence au laboratoire et permettent d'avoir une activité plus importante, un suivi plus régulier de nos activités. Nous développons également des collaborations internationales, avec l'Angleterre, les États-Unis et l'Allemagne. Notre développement nous permet de nous appuyer dorénavant sur de grosses structures comme le Centre National de Génotypage d'Evry, qui nous permet d'avoir accès à des technologies « high tech » sur de gros volumes d'échantillons.
Le déménagement qui a eu lieu en Février à l'Institut du Cerveau et de la Moelle épinière (lien vers vidéo)  qui est le plus important institut de neurosciences d'Europe, va nous permettre de mieux travailler.  L’institut est doté de moyens conséquents, d'une part pour les maladies neuro-dégénératives, mais également pour les tumeurs cérébrales. Un étage sera complètement dédié aux patients, à l'intérieur d'un bâtiment très translationnel où l'on trouvera aussi la recherche. Les technologies mises à notre disposition vont améliorer considérablement nos conditions de recherche.2011 sera une année charnière où nous allons encore franchir une étape.


Aujourd’hui, quelle est l’activité principale ?

Nous faisons de la biologie appliquée pour comprendre le fonctionnement de la tumeur, comment les cellules tumorales peuvent croître et évoluer avec le temps. Nous recherchons les points faibles de la tumeur, qu'ils soient originaux ou qu'ils soient consécutifs à un traitement.
Nous faisons beaucoup d'analyses pan-génomiques : on n'analyse plus une partie des gênes ou des chromosomes de la tumeur, mais on analyse tous les chromosomes, ce qui nous permet de voir les déséquilibres et de classer au mieux les tumeurs et de découvrir d'autres altérations au niveau chromosomique. Ce sont des altérations qui sont purement quantitatives, des gains ou des pertes de chromosomes. C'est une activité qui a beaucoup évolué, au niveau technique et au niveau de son impact en France puisque nous avons eu un soutien de la Ligue contre le cancer en 2005 qui nous a permis d'utiliser des techniques couteuses pour tous les patients pris en charge à la Pitié-Salpêtrière. Nous avons donc pu suivre un grand nombre de patients. De cette collaboration avec la Ligue sont nés un savoir-faire, une expertise, une base de données, ce qui nous a permis d'être sélectionné comme centre de référence pour les gliomes anaplasiques et de monter un projet au niveau national sur les oligodendrogliomes anaplasiques qui devrait être étendu à d'autres types de tumeurs. Tous les oligodendrogliomes anaplasiques sont suivis par des techniques pan-génomiques à la Salpêtrière. Le circuit est maintenant bien rôdé : le médecin prend connaissance du résultat avant la prise de décision thérapeutique et les analyses de biologie moléculaire que nous produisons ont vraiment un impact sur le choix thérapeutique. Il s'agit vraiment d'un outil d'aide à la prise en charge. Nous abordons maintenant une nouvelle étape : celle de la construction d'un outil de diagnostic qui ne servira que pour les tumeurs cérébrales.

Quelles ont été les étapes déterminantes ?

Il y a eu une petite révolution au Laboratoire en 2008 : un gène nommé IDH 1 a été identifié. Il avait une mutation, toujours la même et toujours au même endroit et qui était spécifique des gliomes, ce qui est très rare en oncologie. Cette mutation ne touchait pas un faible pourcentage de gliomes, mais plus de la moitié, voire 70% des gliomes de bas grades. Et nous nous sommes rendu compte que cette mutation était de bon pronostic par rapport à la même tumeur n'ayant pas la même mutation. Nous avions vraiment un outil intéressant à creuser pour établir un diagnostic. Ce phénomène a été découvert par des américains. Nous avons travaillé rapidement sur cette mutation, que nous avons caractérisée et nous nous sommes aperçu que la survie était améliorée lorsque la mutation était présente. Nous essayons à présent de mettre en place une détection rapide de cette mutation pour les patients afin que l'on puisse avoir une idée de l'évolution de la tumeur de chaque patient et de comprendre ce que cette mutation peut engendrer au niveau des cellules. Nous essayons de récupérer des cellules de gliomes, de voir si elles ont muté, ou encore d'induire la mutation. L’objectif est de comprendre comment agir avec différents traitements, que ce soit en radiothérapie ou en chimiothérapie, pour ralentir ou contrer la progression de ces cellules ; ou sans agir avec des traitements, comprendre pourquoi ces cellules, qui ont muté sur ce gène ont un meilleur pronostic que celles qui n'ont pas muté.

Connaît-on mieux le processus d’apparition des tumeurs ?

Depuis un an, nous travaillons sur un projet de pôle pré-clinique. Nous avons des modèles de tumeurs cérébrales sur des souris afin de tester de médicaments, qu'il s'agisse de nouvelles molécules générées par des laboratoires pharmaceutiques ou d'anciennes molécules que nous allons essayer en association pour voir si elles ont un impact chez les patients. Tout cela est en cours et l'arrivée du laboratoire à l'Institut du Cerveau et de la Moelle Epinière, ou nous disposons d'une structure plus puissante pour travailler, va permettre d’aller plus vite. Avec les collaborations que nous avons mises en place, notamment avec une équipe de Londres pour la génétique, nous essayons de comprendre pourquoi nos patients ont un gliome, s'il y aurait des facteurs de prédisposition à l'apparition d'un gliome. Il s'agit d'études génétiques importantes en vue de rechercher des marqueurs de prédisposition. Nous en sommes à essayer de créer des outils diagnostics pour le reste de la communauté scientifique et médicale, faire des outils de pronostic et de suivi. Nous arrivons aujourd'hui à mieux classer les tumeurs, à estimer leur évolution en fonction de son histologie. C'est une estimation qui est de plus en plus affinée, et l'objectif serait d'être certain de l'évolution, de disposer de marqueurs pour orienter les thérapies et ensuite d‘utiliser la bonne molécule pour contrer l'altération d'un gène. A terme, les traitements seront moins standards et plus individualisés, patient par patient.

Quel est le lien entre l’ARTC et le labo ?

Le lien avec l'ARTC a toujours été très fort, et ce depuis le début. L'ARTC nous a permis de pallier à des manques de postes de recherche, en finançant les travaux d'étudiants ou de techniciens. Cette aide a été déterminante.
L'ARTC représente aussi une porte ouverte sur le monde extérieur. Toutes les nouvelles découvertes que nous pouvons mettre en évidence peuvent éventuellement se traduire par des améliorations pour les patients. L’ARTC s’occupe aussi de la base de données du service, clinique, radiologique, chirurgicale, biologique, histopathologique,  elle comporte toutes les thématiques liées au patient, ce qui est assez unique au niveau mondial de part le nombre d'échantillons qui est vraiment conséquent. Sans l'ARTC, sans les bénévoles qui l'alimentent, cette base de données n'aurait jamais existé. Cette base de données nous a permis d'avoir des annotations et des échantillons clairs et propres, et de pouvoir nouer des collaborations internationales, parce que tous les chercheurs sont intéressés par ces données qui peuvent mener à de nouvelles découvertes à propos de tumeurs cérébrales. Il existe donc un lien constant avec l'ARTC.
L'une des aides importantes de l'ARTC est d'avancer les fonds qui vont être versés par des organismes comme l'Inserm, par l'État. Nous répondons aussi à des appels d'offres émanant de grandes associations comme l'ARC ou la Ligue contre le Cancer ou d'autres instituts comme l'Association nationale de recherche qui font des appels à projets et donnent un budget sur une thématique donnée. Ensuite, nous disposons de fonds pour le personnel et le fonctionnement. Il y a souvent un décalage entre le moment ou ces fonds nous sont attribués et le moment ou nous pouvons en disposer.  Dans de nombreux cas, si l'ARTC n'avait pas été là pour pallier à ces décalages en faisant des avances de trésorerie, l'argent serait venu à  manquer et maintenant que nous faisons des diagnostics qui sont à rendre rapidement aux médecins pour qu'ils puissent orienter leurs choix thérapeutiques, on ne peut pas se permettre d'arrêter notre activité. L'ARTC a souvent fait le lien en avançant les fonds que nous devions recevoir en ayant répondu à des appels d'offre.

Quelle est l'importance du facteur temps dans la recherche ?

Il y a différents types de recherche. En recherche pure, dite recherche fondamentale, il n'y a pas d'importance du facteur temps, mis à part quand il entre dans une compétition avec d'autres organismes de recherche. Le seul impératif est d'essayer de trouver le plus vite possible pour publier rapidement. Dans le cas de la recherche appliquée, le facteur compétition existe, mais il y a également la question d'un impact direct sur le patient. Le temps est donc immédiatement plus important. Pour des outils de diagnostic ou d'aide à la prise en charge thérapeutique, le temps est très important. Pour prendre un exemple, dans le cadre du  projet national sur les oligodendrogliomes anaplasiques appelé POLA, on se doit de rendre les éléments dans les 12 jours qui viennent parce que la prise en charge thérapeutique d'un patient se fera dans ces délais et que nous ne pouvons pas   faire attendre le médecin pendant trois semaines parce que le patient, lui, ne peut pas attendre. Nous avons donc imaginé un circuit qui nous permet de rendre ces résultats le plus vite possible. Il faut espérer que dans le futur, ce sera encore plus rapide, que cela pourra même être décentralisé, pour que les attentes des médecins et des patients ne soient pas déçues.

Quel serait un exemple d'impact de la recherche sur le traitement des patients?

Dans le monde, nous sommes la première équipe qui soit arrivé à classer les différentes tumeurs en fonction de leurs altérations moléculaires. En 1997/ 1998, on savait qu'une tumeur qui était EGFR amplifié était de mauvais pronostic tandis qu'une tumeur qui était AP19Q était de bon pronostic. Le problème était qu'au milieu de cela, il y avait 60% des tumeurs et qu'on ne savait pas quoi en faire. Aujourd'hui, nous avons quatre voire cinq groupes, c'est le travail du Dr Idbaih, avec des altérations moléculaires de plus en plus fines et des pronostics qui sont tous différents. Cela n'implique pas une prise en charge spécifique, mais nous savons que dans le cas d'une tumeur de bon pronostic, il n'est pas nécessaire de mettre en place une thérapie lourde avec de gros effets secondaires pour le patient, comme une chimiothérapie. Il faut seulement surveiller. A contrario, lorsqu'on est en présence d'une tumeur très agressive, le diagnostic moléculaire va permettre au médecin d'utiliser une thérapie plus puissante (radiothérapie, chimiothérapie) pour contrer l'avancée de la tumeur.
Avec une molécule comme l'Avastin, qui fait en quelque sorte fondre la tumeur, il y a vraiment une réponse impressionnante. Nous avons beaucoup de patients traités de cette manière : cette molécule est un peu particulière puisqu'il ne s'agit pas d'une chimiothérapie en tant que tel, mais d’un  anticorps. Avec une grosse série de données, nous allons essayer de trouver des marqueurs qui vont nous permettre de déterminer le type de réponse que peut avoir le patient vis à vis de l'Avastin. C'est un net progrès, cela va permettre de savoir si le traitement est utile ou non. Nous cherchons des marqueurs qui vont nous permettre de prédire une éventuelle rechute, nous allons suivre les patients avec les marqueurs et constater à quel moments les effets de l'Avastin s'estompent et basculer sur un autre traitement. C'est un effet thérapeutique direct avec la prise en charge par une molécule dédiée. Nous allons maintenant tenter de répondre à ces questions de rechute pour parvenir à ce que les effets du traitement ne soient pas limités dans le temps, de manière à ce que la tumeur puisse être bloquée indéfiniment. C'est un processus long parce qu'il y a vraiment une différence entre ce que l'on peut faire de manière expérimentale et ce qui se passe dans le cerveau du patient. C'est très complexe, il faut trouver un composé chimique capable de ralentir ou de bloquer l'invasion des cellules tumorales. Nous avons noué des collaborations avec des équipes de Yale et de Pasteur pour travailler sur ce phénomène d'invasion, étudier de nouveaux mécanismes ensemble afin d'être le plus performant possible. C'est un processus qui a commencé en  2009.

Quelles sont les perspectives ?

La perspective est d'arriver à mettre à disposition une carte d'identité de chaque tumeur qui orienterait le médecin vers des thérapeutiques dirigées. Le médecin a une carte d'identité moléculaire et un certain nombre d'agents à sa disposition, qui peuvent agir sur tel ou tel profil moléculaire, véritablement dédié à chaque patient. Il faut que nous parvenions à mettre en place des outils simples de diagnostic de gliomes. On sait déterminer qu'il s'agit d'un gliome, mais nous ne sommes pas toujours capables de l'identifier, de savoir en présence de quel type de gliome nous sommes, parce que ce que même si les IRM progressent, on ne voit pas toujours assez bien.
On sait retarder la croissance d'une tumeur au laboratoire. Éradiquer des cellules tumorales aussi. Ensuite, nous sommes loin de ce qui se passe chez l'homme chez qui la seule preuve que l'on peut avoir est celle de l'imagerie et les marqueurs de suivi clinique. L'imagerie médicale monte en puissance. Entre ce qui existait il y a dix ou quinze ans et ce qui existe à l'heure actuelle, il y a une grosse différence. On voit des choses de plus en plus fines sans avoir à opérer le patient, et on sera un jour en mesure de mieux connaître l'efficacité du traitement sur la tumeur. En matière de  recherche, le temps est souvent difficile à estimer : il y a parfois des découvertes inopinées, imprévues, il faut ensuite laisser le temps à la réponse clinique et évaluer le résultat produit sur les patients, attendre que cela soit confirmé.
Une révolution va se produire dans les années à venir : on arrive maintenant à séquencer un génome humain en entier, de manière assez rapide et à un coût abordable. Quand on séquence le génome humain, on peut voir toutes les altérations, qu'elles soient qualitatives ou quantitatives. Quand on parle de génome de tumeurs, on peut voir tous les désordres qualitatifs avec les techniques actuelles pourvoir toutes les mutations. Sans ces techniques de séquençage à très haut débit, cela prendrait plusieurs mois et pour un coût exorbitant. Nous disposons maintenant des technologies qui permettent de le faire. D'ici cinq ans, plus aucun laboratoire ne fera de séquençage ciblé, sur un gène particulier, il sera plus intéressant de séquencer tout le génome d'une cellule, d'un tissu ou d'un patient. Cela peut être critiquable dans la mesure ou l'on pourra séquencer l'ADN constitutionnel de chaque patient et constater toutes les mutations qui pourraient nous prédisposer aux maladies génétiques, ou autres, et il y a évidemment un marché important, parce que cela permet de dire à quelqu'un qu'il a le profil génotypique qui prédispose à tel ou tel type de maladie. Ce sont des hypothèses statistiques sur des maladies qui pourraient se développer dans 20, 30 ou 40 ans. Mais cela  permet de découvrir d'autres mutations, de mieux comprendre la tumorigénèse (création de la tumeur) et trouver le moyen de réparer les désordres, comme on peut le faire chez les enfants pour certaines maladies auto-immunes

Êtes-vous en lien avec des laboratoires pharmaceutiques ?

Les laboratoires pharmaceutiques ont surtout des interactions avec les cliniciens, ils ont aussi des pôles de recherche, même s'ils sont moins spécialisés que nous. Ils mettent des molécules à la disposition des cliniciens, ou à l'inverse,  la demande vient des cliniciens. De plus en plus, les liens se resserrent et on voit des sociétés qui donnent de l'argent pour faire de la recherche. Cela créé une interaction, cela permet de tester de façon plus précise des médicaments et d'observer l'action de certaines molécules sur les gliomes en profitant de ce qui est disponible. Nous avons les patients et le suivi clinique, et il est toujours positif d'agir dans une globalité.

17 Jan 2012

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