Le conseil scientifique de l'ARTC

Compte rendu de la dernière réunion du conseil scientifique

Le conseil scientifique de l’ARTC s’est réuni le 2 octobre 2018 à 8h dans la bibliothèque du service de Neurologie 2-Mazarin de l’Hôpital de la Salpêtrière.

Etaient présents : Pr Jean-Yves Delattre (Neuro-oncologie, ICM), Pr Jean-Jacques Mazeron (Radiothérapie), Pr Philippe Cornu (Neurochirurgie), Dr Karima Mokhtari (Neuropathologie), Dr Olivier Delattre (INSERM, Institut Curie), Dr Ahmed Idbaih (Neuro-oncologie, ICM), Dr Nadine Martin-Duverneuil, (Neuroradiologie). Etaient aussi invités, Pr Khê Hoang-Xuan (Neuro-oncologie) et Pr Marc Sanson (Neuro-oncologie)

Les projets suivants ont été présentés et discutés :

 

1. Soutien de l’ARTC aux sociétés savantes et aide au développement de la Neuro-Oncologie

 

Soutien à l’ANOCEF (Association des Neuro-Oncologues d’Expression Française).

L’ARTC accorde une subvention (20 000 € annuel) destinée à soutenir le développement des projets multicentriques de l’ANOCEF. Pour l’année 2018-2019, l’ANOCEF continue à soutenir le projet Onconeurotox (cf infra) dont le but est de développer en France un réseau national de prise en charge des complications neurologiques des traitements des cancers.

 

Soutien à la SFCE (Société Française des cancers de l’enfant).

Les projets soutenus par une subvention de 20 000 € de l’ARTC (sous l’égide de l’antenne ARTC Bordeaux-Aquitaine) sont choisis par le conseil scientifique de la section de Neuro-Oncologie de la SFCE (Société Française des Cancers de l’Enfant). L’ARTC n’intervient pas dans le choix des projets. Pour l’année 2019, le processus de sélection par le CS de la SFCE est en cours

 

Soutien au Recensement National des Tumeurs Primitives du Système Nerveux.

Le recensement, le plus important en Europe, est piloté par le Dr Luc Bauchet, Neurochirurgien au CHU de Montpellier avec l’aide du registre des tumeurs de l’Hérault. Il a pour but de colliger toutes les tumeurs cérébrales opérées sur le territoire et d’initier des travaux épidémiologiques. L’ARTC soutient le recueil des données (5 000 €). Par ailleurs, en 2018, l’ARTC a financé, en partenariat avec le Ligue contre le Cancer, (10 000 € chacune) une étude épidémiologique sur l’incidence des TC dans le quart sud-ouest de la France au cours de la dernière décennie. Ce travail est en voie de finalisation et une subvention de 5 000 € est proposée pour 2019.

 

Soutien au Réseau INCa (Institut National du Cancer) "Tucera"

Caractérisation moléculaire des médulloblastomes de l’adulte dans le cadre du réseau national TUCERA (tumeurs cérébrales rares) coordonné par le Pr H Loiseau à Bordeaux et soutenu par l’INCa. Il s’agit de permettre l’analyse moléculaire d’une série de 15-20 médulloblastomes de l’adulte pour établir la preuve de concept de l’utilité de ce génotypage pour la prise en charge thérapeutique. Les résultats obtenus devraient permettre de proposer aux pouvoirs publics une généralisation de ces analyses. Le projet est poursuivi en 2019. Le CS note que peu de centres font appel à cette possibilité, peut-être en raison du développement régional de plates-formes d’analyses moléculaires soutenus par l’INCa.

 

Collaboration Franco-Africaine en Neuro-oncologie.

L’ARTC poursuit son programme qui consiste à accueillir 2 à 3 collègues africains spécialisés en Neurologie, Neurochirurgie, Radiothérapie ou Neuropathologie pour des stages courts de 3 mois ayant pour objet de les sensibiliser au diagnostic et à la prise en charge des tumeurs cérébrales. Chaque bourse est de 5 000 €. L’objectif-clef est de permettre aux boursiers d’observer le fonctionnement multidisciplinaire de la thématique Neuro-oncologie et de rédiger des protocoles spécifiques de prise en charge des patients, adaptés à la situation locale (coût, disponibilité des agents, infrastructures). Pour l’année 2019, 3 candidats sont pressentis par le comité inter-universitaire paritaire Franco-Africain : Dr Adama Traore, Dr Mamadou Keita, Dr Will Apko (Cotonou, Benin).

 

2. Soutien aux laboratoires

 

L’équipe de Toulouse (Pr E Moyal) a proposé un projet intitulé "Rôle de la Reprogrammation Métabolique dans la Dédifférenciation Induite par la Radiothérapie (RT)". Ce projet porté par le Dr. Anthony Lemarie (MCU faculté de pharmacie) de l’Equipe Radiorésistance des glioblastomes (CRCT, UMR1037 Inserm) repose sur le constat que la RT peut entraîner une dédifférenciation des cellules de GBM vers un phénotype de cellules souches (plasticité radio-induite) et contribue à une récidive rapide. L’auteur fait l’hypothèse que la RT entraîne une reprogrammation métabolique capable d’initier la dédifférenciation radio‐induite à plus long terme. Le projet est construit sur 3 axes de travail : AXE 1) Etude des altérations métaboliques accompagnant l’initiation du processus de dédifférenciation (transcriptome, métabolome) ; AXE 2) Rôle de CAIX (Carbonic Anhydrase IX, cible du facteur de transcription HIF1) dans la mise en place de cette adaptation métabolique (qPCR, Western‐blot et cytométrie) ; AXE 3) Etude des conséquences de l’invalidation de CAIX. Ce projet est approuvé par le CS.

 

Par ailleurs, 2 projets soumis après la date limite de soumission des dossiers ont été évalués au décours de la réunion du CS et validés par le bureau.

 

L’équipe de Bordeaux (Inserm U 1029) a proposé un projet d’étude des lactates déshydrogénases (LDH) dans la résistance aux glioblastomes. Les LDHs jouent un rôle important dans les cancers. Elles orientent le métabolisme cellulaire vers une glycolyse anaérobie qui est une grande caractéristique des cellules cancéreuses. Dans les GBM, une hypothèse est que les LDH faciliteraient l’invasion tumorale mais il n’y a pas d’études précliniques dans les GBM, notamment pour évaluer sur des modèles l’effet d’inhibiteurs des LDH. Le projet est porté par Thomas Daubon (PhD student). Dans un premier temps le rôle des LDHs dans l’invasion et l’angiogenèse des glioblastomes seront évalués sur des cellules dérivées de patients qui ont déjà été stabilisées avec des constructions Crispr-Cas9 LDHA et/ou LDHB. L’inhibition de la LDHA et LDHB sera confirmée par des expériences de mesures d’acidité dans le milieu. Des expériences de viabilité, de prolifération cellulaire et d’invasion seront aussi réalisées. De plus, ces cellules seront injectées dans le striatum de souris immunodéficientes. La croissance et l’invasion tumorales ainsi que la vascularisation seront les paramètres pris en compte en immunohistochimie pour caractériser les différentes tumeurs. Dans un deuxième temps, l’inhibition des LDHs par approche pharmacologique sera évaluée.

L’effet de plusieurs inhibiteurs des LDHS sur le développement des GBMs, tels que l’isosafrole sera étudié.

 

L’équipe de Paris (Emmanuelle Huillard, CNRS UMR 7225 – INSERM U 1127 – UPMC-P6 UMR S 1127) a proposé un projet de "bourse post doctorale de jonction" pour Nathalie Magne (PhD, post doc). Le projet repose sur l’observation que la croissance des glioblastomes est en partie dépendante de cellules ayant des propriétés voisines des cellules progénitrices d’oligodendrocytes appelées OPC (morphologie et transcriptome). L’hypothèse est que l’utilisation de drogues promyélinisantes forçant la différentiation de ces cellules OPC-like pourrait être un traitement des glioblastomes. Les résultats préliminaires suggèrent que certains agents (quetiapine, clemastine, miconazole) inhibent effectivement la croissance de glioblastomes in vitro. Il faut maintenant s’assurer que ces thérapies sont efficaces aussi in vivo sur des modèles expérimentaux.

 

3. Projet OncoNeuroTox et "Qualité de vie"

 

Le projet Onconeurotox consiste à développer une structure multidisciplinaire de prise en charge des complications neurologiques des traitements anticancéreux et à développer la recherche clinique dans ce domaine. Ce projet s’est initialement développé sans soutien public et l’ARTC a beaucoup contribué. Le projet est maintenant en partie soutenu par l’INCa (Institut National du Cancer) mais il faut le pérenniser. Un soutien de l’ARTC reste important pour implémenter la base de données dédiée. Par ailleurs, le financement de l’ARTC à l’ANOCEF depuis 2017 a été dédié à la création d’une plate-forme nationale Onconeurotox animée par le Pr Damien Ricard et le Dr Dimitri Psimaras. Une réunion de l’ensemble des coordonnateurs nationaux du réseau Onconeurotox est prévue en janvier 2019, avec le soutien de l’ARTC, pour définir les grands axes de recherche (workshop).

 

Le projet qualité de vie, largement soutenu par l’ARTC se poursuit.

  • Avis de médecine physique et réadaptation auprès des patients : Dr Zirnhelt – Roberteau.
  • Avis ergothérapeute : M. Gregory Wintrebert (y compris à domicile)
  • Essais thérapeutiques dédiés (essai "Dexamine" et "dépression") qui ont été conduits à Paris, Lyon, Marseille, Nancy et tout récemment Amiens. Les résultats de cet essai porté par l’ARTC sont maintenant connus. La Dexamine n’améliore pas la fatigue des patients. Les données de la littérature suggèrent que des méthodes physiques non médicamenteuses pourraient être plus efficaces. Un essai d’évaluation du Qi Gong dans ce contexte a été proposé au PHRC (programme hospitalier de recherche clinique).
  • Groupe de parole pour les "aidants" et formation aux principaux syndromes observés chez les patients souffrant de tumeurs cérébrales. (Daniel Delgadillo)
  • Développement de filières de soins de suite dédiées pour les patients de Neuro-Oncologie avec soutien au Dr Biljana Durisic Ribeiro qui prend en charge les patients souffrant de tumeurs cérébrales dans le service de rééducation.
  • Mise en place d’une consultation santé sexuelle et qualité de vie par une infirmière (MD Cantal-Dupart) et un psychologue du service (D Delgadillo) dont la formation a été assurée par l’ARTC.
4. Projet GlioTex

L’ARTC a décidé d’apporter un soutien très important au projet Gliotex piloté par le Dr Ahmed Idbaih.

Le projet Gliotex (GLIOblastome et Thérapie EXpérimentale) vise à accélérer et hiérarchiser au laboratoire dans des modèles précliniques de glioblastome (par exemple lignées cellulaires et modèles animaux) des stratégies thérapeutiques originales afin de sélectionner les plus prometteuses pour un passage en essai clinique précoce chez les patients souffrant de glioblastome.

 

L’ARTC soutient GlioTex en attribuant une subvention qui contribue très largement au financement de cette équipe :

  • Dr Maité Verreault, participe au projet d’évaluation des thérapies de Gliotex. Maité est titulaire d’un doctorat d’université en biologie.
  • Emie Quissac, est responsable de l’établissement des lignées de glioblastome et de l’évaluation sur ces lignées des agents thérapeutiques. Emie est titulaire d’une licence en biologie.
  • Nolwenn Lemaire, est responsable des expériences menées chez l’animal. Nolwenn est titulaire d’une licence professionnelle.

Les compléments de salaires sont apportés par des contrats industriels et des appels d’offre, notamment le site de recherche intégrée sur le cancer CURAMUS pour (Cancer United Research Associating Medicine, University & Society dirigé par le Pr Marc Sanson).

Actuellement, cinquante et un médicaments ont été explorés dans les 5 modèles de glioblastome sélectionnés. Cinq médicaments se sont avérés très efficaces in vitro. Parmi eux, la Dactinomycine est efficace sur les 5 modèles à très faible dose. Cette molécule, qui est une chimiothérapie anticancéreuse, n’a jamais été évaluée chez les patients souffrant de glioblastome.

Nous sommes actuellement en train de tester ce médicament seul et en association avec la Lomustine chez l’animal souffrant de glioblastome. Les premiers résultats sont très encourageants montrant une efficacité anti-tumorale de l’association Dactinomycine + Lomustine ou Dactinomycine seule versus Lomustine seule qui est actuellement un traitement de référence chez les patients souffrant de glioblastome. Ces résultats nécessitent encore d’être optimisés en favorisant le passage de la barrière hématoencéphalique de cette molécule.

Un site internet de l’équipe GlioTex a été mis en place avec l’aide de l’Institut du Cerveau et de Moelle pour favoriser la collaboration de GlioTex avec les structures académiques ou privées www.gliotex.co.

GlioTex collabore également avec les industriels visant à développer des stratégies thérapeutiques innovantes pour traiter le glioblastome, à titre d’exemple : (i) Sanofi, (ii) Air Liquide, (iii) Pfizer, (iv) Transgene et plus récemment (v) Nutrithéragene.

GlioTex identifie également de nouvelles pistes thérapeutiques. L’équipe a identifié dans certains glioblastomes une suractivation du récepteur à l’hormone de croissance. Nous tentons actuellement de trouver, grâce à une collaboration avec la société Synsight, des médicaments capables de réduire cette activation et donc le développement des cellules tumorales de glioblastomes. L’équipe évalue également une molécule issue de la recherche du Dr Raphael Rodriguez à l’Institut Curie. Les premiers résultats au laboratoire sont prometteurs et un brevet va être déposé.

L’équipe est actuellement concentrée sur les investigations portant sur la Dactinomycine pour laquelle nous l’espérons une optimisation des résultats préliminaires encourageants obtenus et sur les moyens de pérenniser le projet GlioTex.

 

5. Soutien aux "fellows cliniques" et à la recherche clinique en Neuro-Oncologie

Le service de Neuro-oncologie de la Salpêtrière accueille chaque année des "fellows", jeunes Neurologues étrangers venant acquérir une surspécialisation en Neuro-Oncologie au cours de stage de 1-3 ans. Les "fellows" se forment en Neuro-Oncologie et conduisent les essais thérapeutiques en cours dans le service sous la supervision des médecins seniors.

Les fellows soutenus par l’ARTC en 2019 sont :

 

Alberto Duran

Alberto Duran est neurologue formé en France et est devenu au fil des ans un pilier du service.  Il contribue  au fonctionnement de l'hôpital de jour et à la bonne conduite des  essais cliniques et à leur évaluation (Sonocloud, essais EORTC). Après s'être intéressé à l'épilepsie tumorale avec le Pr Charles Vecht, son projet de recherche actuel porte sur la constitution d'une base de données cliniques des tumeurs du tronc cérébral dans le cadre du réseau national GILTRAD et  il va participer à la bonne conduite de l'essai de phase II Temotrad® à venir sur la chimiothérapie par Témodal dans les gliomes diffus du tronc coordonné par le Dr Laigle-Donadey (PHRC).

 

Ytel Garcilazo

Ytel Garcilazo est une neurologue mexicaine. Après une année de formation clinique à la neuro-oncologie et son inscription au DIU de neuro-oncologie, elle entame sa deuxième année de fellowship avant son retour au Mexique.  Elle va se consacrer de façon plus approfondie à deux projets de recherche clinique : 1/ la constitution d'une base clinique de médulloblastomes de l'adulte en particulier les patients dont les prélèvements ont été analysés à l'Institut Curie sur le plan moléculaire pour un travail de corrélation phénotype-génotype ; 2/ l'étude rétrospective des néphrotoxicités  au Méthotrexate recensées dans le réseau LOC. Ces complications sont fréquentes et constituent une vraie perte de chance pour les patients chez qui le traitement ne peut être repris. L'évolution des insuffisances rénales sont hétérogènes et les conduites à tenir mal connues. L'objectif, au terme de cette étude, serait d'établir des recommandations de prévention chez les sujets à risques, de prise en charge en cas de survenue d’une néphrotoxicité et de reprise thérapeutique en cas de réversibilité.

 

Cristina Birzu

Cristina Birzu est une neurologue roumaine. Elle est fellow depuis 6 mois et s'intègre remarquablement à l'équipe. Elle va poursuivre cette année sa formation clinique, après une année passée en salle traditionnelle, elle va commencer à travailler en Hôpital de jour en rotation. Elle s'est inscrite cette année au DIU de neuro-oncologie et souhaite préparer un master pour acquérir également une formation en biologie fondamentale. Son projet de recherche pour le volet clinique sous la direction du Dr Alentorn sera consacré aux méningites tumorales et son projet de recherche translationnelle sur l'analyse du microbiote dans les lymphomes cérébraux, pour lequel nous disposons d'une collection de prélèvements à l'ICM.

 

Isaias Hernandez

Agé de 24 ans, il est titulaire d’une licence de bionanotechnologie à l’Université Iberoamericana Leon – Mexique (Major de sa promotion) ainsi qu’un Master Biologie Moléculaire (Major de sa promotion) l’année dernière.

Isaias souhaite faire une thèse de sciences en neuro-oncologie qui portera sur la caractérisation multi-omique des lymphomes primitifs du système nerveux central (sous la codirection du Dr Alentorn de l’ICM et du Dr de Reynies bio informaticien à la Ligue contre le Cancer). Le projet d'analyse et séquençage multi-omique a été financé par la Ligue Nationale Contre le Cancer, "Carte d’Identité de Tumeurs, CIT" et vise à disséquer de façon fine l’oncogenèse de cette pathologie orpheline. Les prélèvements tumoraux de cette étude ont été obtenus grâce au réseau national labellisé par l’INCa : Lymphome Oculo-Cérébral "LOC", parfaitement annotés sur le plan clinique et biologique. Malheureusement les demandes de financement auprès de La Ligue Nationale Contre le Cancer et l’école doctorale de cancérologie ont été refusées.

Isaias a été accepté à l’Ecole Doctorale de Cancérologie (Université Paris-Sud). Ce projet permettra à l’équipe de bénéficier d’un candidat qui pourra se former et s’investir dans l’analyse bio-informatique des données "haut débit". Les méthodes générées dans cette thèse de sciences pourront aussi être appliquées dans d’autres projets du laboratoire.

 

Les différents projets sont discutés et validés.