Cellules tumorales microenvironement

Cellules tumorales et micro environnement

Le projet de recherche de Quentin Richard, qui prépare sa thèse de doctorat avec l’équipe de Marc Sanson, se concentre sur le rôle du 2-hydroxyglutarate (2-HG) dans le dialogue entre les cellules tumorales et le microenvironnement de la tumeur.

Il existe plusieurs types de gliomes qui représentent le sujet principal des recherches de l’équipe Sanson/Huilliard. Depuis 2016, la WHO (World Health Organization) ne classifie plus les gliomes selon leurs caractéristiques histologiques uniquement mais aussi selon leurs statuts mutationnels. La mutation de l’enzyme isocitrate dehydrogenase (IDH) est une des plus précoce et fréquente dans l’ontogénie des gliomes. Les glioblastomes et astrocytomes peuvent être mutés ou non pour cette enzyme (IDHm ou IDHwt respectivement) alors que les oligodendrogliomes sont pour le moment tous mutés à notre connaissance. Comme on peut le remarquer sur cette courbe de survie, tous les patients atteints de gliomes IDH mutés ont une meilleure survie que les patients atteints du même type de gliome mais IDHwt (Figure 1) Cette mutation est donc très importante pour la survie des patients. Mais de quoi est-elle responsable ?

Figure 1: Comparaison des survies de patients atteints de différents gliomes

 

Dans les cellules tumorales, la mutation IDH catalyse la décarboxylation de l’isocitrate en alpha-ketoglutarate (α-KG) dans le cytoplasme et la mitochondrie. La mutation de cette enzyme induit une activité enzymatique néomorphique qui permet la transformation de l’α-KG en 2-HG. Ces deux molécules sont très proches structurellement et peuvent entrer dans le noyau des cellules tumorales. Le 2-HG agit dès lors comme un inhibiteur compétitif de l’α-KG et induit l’inhibition d’enzymes qui sont responsables de la déméthylation de l’ADN et des histones. C’est ainsi que le 2-HG induit une hyperméthylation du génome qui est directement lié à une dérégulation épigénétique de la cellule et une structure anormale de la chromatine. Tous ces mécanismes mènent à la réduction de l’expression de gènes suppresseur de tumeurs et de gènes de différenciation, ce qui est responsable de la croissance de la tumeur (Figure 2). L’action du 2-HG sur le développement des cellules tumorales est maintenant établi.

Figure 2: Rôle de la mutation IDH dans les cellules tumorales (illustration faite avec BioRender)

 

Cependant, il a récemment été montré que le 2-HG pouvait être externalisé hors de la cellule tumorale et a été dosé dans le liquide céphalorachidien et le sang de patients. Dans le microenvironnement de la tumeur, le 2-HG se retrouve à des concentrations très élevées (de l’ordre du mil molaire). Il est donc légitime de penser que cette molécule, ou oncométabolite, entre aussi dans les cellules du microenvironnement tumorale et induit des modifications épigénétiques qui peuvent influencer le phénotype et les fonctions de ces cellules. Le projet est alors d’étudier les mécanismes génétiques de ces modifications au niveau de l’environnement tumoral et plus particulièrement des cellules microgliales et macrophages.

Ces cellules sont très abondantes dans l’environnement de la tumeur qui sont capables de dialoguer avec les cellules tumorales et possèdent des propriétés qui peuvent être soit bénéfiques ou néfastes pour le développement de la tumeur (Figure 3). Il est donc important de trouver si le 2-HG induit un phénotype pro ou anti-tumorigénique et de trouver un moyen pharmacologique ou génétique d’amplifier (ou contrer respectivement) cet effet afin d’aider le système immunitaire à combattre la tumeur de manière plus spécifique et efficace et d’augmenter ainsi la survie des patients.

Figure 3: Représentation du dialogue entre cellules tumorales et cellules du microenvironnement (illustration faite avec Biorender).