Consequences fonctionnelles des mutations IDH1 et CIC

Conséquences fonctionnelles des mutations IDH1 et CIC sur les cellules d’origine des oligodendrogliomes

Les oligodendrogliomes

Les oligodendrogliomes sont des tumeurs primaires du système nerveux central présentant des caractéristiques morphologiques d’oligodendrocytes. Il a été proposé que les précurseurs des oligodendrocytes ou OPC, pour Oligodendrocytes Progenitor Cells, soient les cellules à l’origine des oligodendrogliomes. Elles sont générées à partir des cellules souches neurales lors du développement. A la naissance, ces derniers se différencient en oligodendrocytes, cellules responsables de la myélinisation des neurones. Les OPC persistent dans le cerveau adulte où ils représentent le type cellulaire le plus prolifératif.

La génétique des oligodendrogliomes chez l’Humain est bien connue et démontre des mutations fréquentes dans plusieurs gènes. Par exemple, la mutation de l’enzyme Isocitrate Dehydrogenase 1 (IDH1R132H) est retrouvée dans 100% des oligodendrogliomes. En condition physiologique, IDH1 permet la conversion de l’isocitrate en a-cetoglutarate, mais lorsqu’elle est mutée, elle acquière une nouvelle fonction : celle de réduire l’a-cetoglutarate en D-2-hydroxyglutarate, oncométabolite qui s’accumule dans les cellules. De même, tous les oligodendrogliomes présentent une co-délétion des chromosomes 1p et 19q. Il est intéressant de noter que le bras 19q code pour la protéine CIC (Capicua) qui est retrouvée mutée dans 50 à 70% des oligodendrogliomes. Physiologiquement, CIC diminue la prolifération des cellules et promeut la différentiation cellulaire ; ainsi sa mutation dans les oligodendrogliomes aboutit à une protéine non fonctionnelle.

De nouvelles thérapies

De nouvelles thérapies sont nécessaires pour les oligodendrogliomes, notamment pour les formes les plus agressives qui peuvent progresser en glioblastomes.  Bien que les mutations présentes dans les tumeurs humaines soient bien caractérisées, le monde de la recherche ne dispose pas de modèle d’étude permettant de comprendre la formation et le développement des oligodendrogliomes. Posséder des modèles in vivo permettant l’étude de l’initiation, la formation et la progression des oligodendrogliomes reste un enjeu majeur afin de pouvoir découvrir des traitements fonctionnels.

Un nouveau modèle

L’équipe de recherche d’Emmanuelle Huillard propose de créer et de caractériser un nouveau modèle in vivo permettant d’induire les mutations d’IDH1 et de CIC dans les OPC. Notre hypothèse de travail est que la synergie de ces mutations va induire une augmentation de la prolifération au détriment de la différenciation des OPC, deux comportements modifiés lors de la tumorigenèse.

En développant et en décrivant ce modèle, qui récapitule la génétique des oligodendrogliomes humain, nous espérons donner à la communauté scientifique un outil biologique permettant de comprendre la formation de ces tumeurs ainsi que de mener des études précliniques.