Radiothérapie et radiorésistance

 

Elisabeth Cohen-Jonathan Moyal est professeur en oncologie-radiothérapie et dirige une équipe de recherche Inserm au sein de l’UMR 1037 ainsi que le département de Radiothérapie du pôle de recherche hospitalo-universitaire en cancérologie de Toulouse. Ses travaux portent sur la radiorésistance des gliomes et les moyens de les contrer.

 

Pourquoi étudier la radiorésistance ?

Les gliomes de haut grade et en particulier les glioblastomes sont des tumeurs qui présentent un risque de récidive très élevé. Dans 80 % des cas, la récidive survient dans les territoires d'irradiation témoignant d’une résistance aux rayons. Je coordonne une équipe Inserm qui est dédiée à l’étude de ces mécanismes. Nous tentons de comprendre pourquoi les gliomes vont récidiver, et essayons d’élucider les mécanismes par lesquels les cellules tumorales résistent à la radiothérapie. Il y a deux grands axes :

le premier est l’étude des mécanismes de radiorésistance intrinsèque ; en d’autres termes, quels sont les mécanismes moléculaires intracellulaires actifs avant traitement qui sont impliqués dans cette résistance à la radiothérapie ? Nous étudions en particulier des gènes ou des protéines qui contrôlent l’environnement de la tumeur, l'angiogenèse (processus de production des vaisseaux). La migration des cellules tumorales peut contribuer également à la résistance des cellules tumorales à la radiothérapie.

Un deuxième axe est l’étude des mécanismes de résistance tumorale induits par la radiothérapie et pouvant aboutir à des phénomènes d’échappement d’efficacité de la radiothérapie. En particulier des phénomènes de plasticité cellulaire, comme la dédifférenciation ou la migration radio induite pouvant expliquer des récidives hors champ d’irradiation. En perspective, ce sont de futurs traitements contrant ces mécanismes susceptibles d'améliorer l’efficacité de la radiothérapie que nous espérons trouver.

Quelle est la nature de vos travaux ?

Nous avons montré il y a plusieurs années que le FGF-2, facteur angiogénique capable de stimuler la production des vaisseaux permettant de nourrir la tumeur, était également un facteur de radiorésistance. Plus récemment, nous avons montré que le récepteur de ce FGF-2, le FGFR-1 exprimé à la surface des cellules de glioblastomes, était un facteur clé de la radiorésistance des glioblastomes. Ce récepteur contrôle non seulement la radiorésistance des cellules de glioblastomes mais également celle de certaines cellules, dites "cellules souches" qui, au sein des glioblastomes, sont les plus radiorésistantes et chimiorésistantes. Ainsi, lorsqu'on bloque l'activation de la voie qui dépend du récepteur FGFR-1, on augmente du même coup la sensibilité des cellules tumorales aux rayons.

Fait intéressant, les résultats de nos expériences au laboratoire semblent corroborés par les études cliniques que nous avons réalisées chez nos patients, montrant que ceux qui souffrent d’un glioblastome qui sur-exprime le FGFR-1 ont un pronostic plus défavorable. Le récepteur FGFR-1 et toute la voie biologique qu’il dirige constituent donc une cible prometteuse pour de nouveaux traitements.

Quelle est votre stratégie pour développer un traitement ?

Lorsque sont mises en évidence des cibles dignes d'intérêt, nous cherchons des inhibiteurs pharmacologiques, des médicaments qui vont inhiber cette cible et nous voyons si cela augmente l’efficacité de la radiothérapie. Une fois que l'on a fait cela in vitro , c’est-à-dire sur des cellules en culture, et in vivo , sur des souris, confirmant l’activité du traitement, nous pouvons commencer des essais cliniques chez les patients. Nous faisons de la recherche en transfert, dite translationnelle, c'est-à-dire qu’une fois la preuve du concept faite au labo, nous développons des essais cliniques basés sur nos résultats précliniques.

Sur cette voie du FGFR, nous avions déjà un premier travail concluant avec une société pharmaceutique, mais le premier médicament inhibiteur testé n’a pas pu aboutir en clinique. Aujourd'hui, nous débutons un projet avec un laboratoire qui dispose d’un médicament inhibiteur du FGFR-1 prêt pour être évalué en clinique. Nous allons d’abord confirmer son activité au laboratoire dans les glioblastomes, puis, si ces résultats sont probants, l’objectif sera de commencer un nouvel essai clinique chez les patients, combinant la radiothérapie à ces inhibiteurs. D’autres cibles prometteuses sont en cours de validation au laboratoire.

Comment mettre en évidence de nouvelles cibles thérapeutiques ?

Afin de mieux comprendre et étudier ces mécanismes de résistance, tous nos essais cliniques sont associés à des études biologiques de facteurs prédictifs de réponse ainsi que de l’imagerie multimodale. Nous travaillons depuis plusieurs années sur ce que l’on appelle l'hétérogénéité tumorale. Nous nous sommes aperçus, lors d’un essai clinique antérieur, que quand nous suivions nos patients par IRM spectroscopique, une technique qui permet d’analyser l’activité métabolique dans les différentes régions d’une tumeur et d’établir une cartographie d’activité, il était possible de prévoir le site où la rechute pouvait intervenir. Ces zones les plus actives, dites « hypermétaboliques », prédisant l’endroit de la rechute, nous avons émis l’hypothèse qu'elles étaient enrichies en cellules les plus agressives et les plus résistantes à la radiothérapie.

Nous avons mis en place un nouvel essai clinique dans lequel le chirurgien peut donc prendre en compte la cartographie métabolique spectrale, pour choisir les sièges des prélèvements au sein de la tumeur, en pratique trois à quatre prélèvements par patient. Ces prélèvements sont envoyés à mon laboratoire qui analyse la proportion de cellules souches tumorales dans ces zones métaboliquement actives par rapport aux autres zones tumorales, ainsi que leur profil de radiorésistance et les études génomiques correspondant à chaque prélèvement. C'est un travail de longue haleine, qui donne des résultats très intéressants que nous comptons corréler à la réponse clinique des patients

L'objectif est de mettre en évidence dans ces prélèvements précieux et informatifs de nouvelles cibles thérapeutiques. La mise en évidence de nouvelles cibles, que nous validerons ensuite au laboratoire, nous permettra, en travaillant avec des partenaires industriels, de rechercher des médicaments capables d’inhiber les voies de signalisation que nous aurons mises en en évidence.

Pourra-t-on prévoir la récidive ?

Nous avons constitué un consortium national avec plusieurs équipes de recherche (mathématiciens, biologistes, spécialistes en imagerie) afin de modéliser sur le plan mathématique la croissance tumorale, le type de récidive et le siège de la rechute d’une tumeur après traitement. Cela permettra, je l’espère, d’anticiper et d’adapter le traitement de façon individuelle, et de traiter au mieux les patients.