Structure du 2-hydroxyglutarate et du glutamate

L’effet du 2-hydroxyglutarate

Une partie de l’équipe de Marc Sanson, sous la supervision de Luis Castro Vega, s’intéresse à l’effet du 2-hydroxyglutarate (2-HG) produit par les gliomes avec mutation IDH sur le microenvironnement tumoral .

85 % des gliomes diffus présentent une mutation du gène codant pour IDH (Isocitrate Déshydrogénase). Avec cette mutation, IDH acquière la capacité de produire un nouveau métabolite, le D-2HG (D-2Hydroxyglutarate), qui s’accumule dans la cellule et promeut l’initiation et la progression tumorales. Ceci se fait notamment par le biais de modifications, dites épigénétiques, de l’accessibilité de l’ADN (hyperméthylation). L’action du D-2HG sur les cellules tumorales qui le produisent est donc déjà bien décrit. Il a été montré que le D-2HG s’infiltre dans le micro-environnement tumoral. Il pourrait donc contribuer à déterminer le comportement des cellules non-cancéreuses alentour, notamment des cellules immunitaires (microglie et macrophages, voir Figure 1), qui peuvent constituer jusqu’à 1/3 de la masse tumorale.

cellules microgliales
Figure 1. Représentation de cellules microgliales par Del Rio-Hortega (Bol. de la Soc. Esp. de biol., 1919)

Le D-2HG présente une analogie de structure avec le glutamate, neurotransmetteur excitateur principal du système nerveux central (voir Figure 2). L’équipe du Dr Gilles Huberfeld au Collège de France a d’ailleurs montré que le D-2HG, à des concentrations élevées, pouvait activer les récepteurs du glutamate sur les neurones.

Structure du 2-hydroxyglutarate et du glutamate
Figure 2. Structure du 2-hydroxyglutarate et du glutamate. On observe une homologie de structure entre ces 2 molécules, laissant supposer que le 2-hydroxyglutarate pourrait activer les différents récepteurs du glutamate.

Une partie du projet d’Alice Laurenge-Leprince, qui prépare sa thèse de Doctorat dans l’équipe, est d’étudier les effets éventuels du D-2HG sur les récepteurs au glutamate des cellules immunitaires des gliomes. Il a en effet été montré que ces cellules expriment certains des récepteurs au glutamate.

Pour cela, elle va étudier les effets du D-2HG sur des cellules microgliales et macrophagiques humaines en culture, en présence de différents agents pharmacologiques inhibiteurs/activateurs des récepteurs au glutamate.

Elle étudiera également les effets du D-2HG sur des cultures de tissu cérébral humain non tumoral (issu de chirurgie de l’épilepsie), dans lesquels les cellules microgliales seront marquées. Dans un deuxième temps, des cocultures de tissu cérébral humain et de cellules de gliomes avec mutation d’IDH seront réalisées. Ceci permettra d’étudier l’infiltration du D-2HG en périphérie de la tumeur, et les modifications qu’il entraîne sur les cellules immunitaires.

Découvrir les interactions entre cellules tumorales et micro-environnement des gliomes pourrait permettre de concevoir de nouvelles stratégies potentialisant les effets des immunothérapies, qui n’ont jusque-là pas été probantes dans les gliomes.