Méningiomes

Mécanismes de formation des méningiomes

Illustration 3D montrant 2 méningiomes (en rouge) insérés sur la convexité (en haut) et la base du crâne (en bas).

Les méningiomes

Ils constituent les tumeurs intra-crâniennes les plus fréquentes de l’adulte. Ce sont des tumeurs insérées sur les enveloppes du cerveau, les méninges, contre la table interne de l’os du crâne. La majorité des méningiomes sont bénins mais il existe des formes histologiquement agressives (Grade OMS II et III) qui peuvent représenter jusqu’à 25% des tumeurs et sont associées à une augmentation du risque de récidive. Les méningiomes sont actuellement majoritairement traités par chirurgie et radiothérapie mais la grande majorité de ces formes agressives échappent aux traitements, dans un contexte où il n’existe actuellement aucune chimiothérapie efficace.

Notre équipe de recherche se dédie actuellement à l’étude de la biologie moléculaire des méningiomes et la réalisation de modèles souris pré-cliniques afin de mieux comprendre les mécanismes de formation de ces tumeurs et trouver des traitements ciblés. Notre travail porte sur deux groupes de tumeurs, liés pour l’un à des mutations du gène NF2, et pour l’autre à des mutations du gène PIK3CA.

Les méningiomes liés au gène NF2

Le gène NF2, dont la protéine contrôle les interactions de la structure de la cellule (cytosquelette) avec la membrane cellulaire, est impliqué dans plus de la moitié des méningiomes bénins et jusqu’à 80% des méningiomes de Grade II et III. Il est donc capital de mieux comprendre les mécanismes de formation des méningiomes liés à NF2. Pour ce faire nous avons déjà développé les premiers modèles souris génétiquement modifiés de méningiomes bénins (1) et malins (2) liés à NF2. Les facteurs qui influencent l’agressivité de ces tumeurs liées au gène NF2 restent toutefois actuellement inconnus. Néanmoins, il existe une maladie génétique, la Neurofibromatose de type 2, dans laquelle les patients présentent des mutations du gène NF2 et vont développer dans 50% des cas des méningiomes multiples au cours de leur vie, dont certains deviendront agressifs. Les méningiomes de ces patients présentent donc un outil formidable pour comprendre la façon dont les méningiomes liés au gène NF2 des patients non atteints par la maladie deviennent agressifs.

Nous dirigeons actuellement le centre national de référence sur la Neurofibromatose de type 2. Nous suivons donc des patients atteints de NF2 et porteurs de méningiomes multiples opérés de différents niveaux d’agressivité. Nous avons par ailleurs réalisé une étude approfondie des vitesses de croissance de ces méningiomes afin de pouvoir différencier les tumeurs d’évolution rapide et d’évolution lente. Nous avons donc l’ensemble des outils nécessaires pour réaliser une caractérisation moléculaire complète du profil mutationnel, transcriptionnel et de méthylation de ces méningiomes multiples de patients NF2. Cette analyse devrait permettre la découverte des mécanismes moléculaire de la progression tumorale liée à NF2, ce qui pourra bien sûr bénéficier aux patients atteints de NF2 mais également à l’ensemble des patients porteurs de méningiomes sporadiques agressifs, qui restent pour la très grande majorité d’entre eux en impasse thérapeutique.

 

Les méningiomes liés au gène PIK3CA

Les méningiomes sont considérés comme des tumeurs hormono-dépendantes. Fin 2018, cette hormono-sensibilité a été mise en lumière par la diffusion des résultats d'une étude réalisée par l'Agence Nationale de Sécurité du Médicament (ANSM) sur le lien entre l’Acétate de Cyprotérone (Androcur), un progestatif de synthèse, et méningiomes. Les méningiomes sous Androcur sont donc devenus depuis 2 ans un problème de santé publique, l'Assurance Maladie évaluant à environ 400 000 le nombre de femmes en France ayant été traitées par ce médicament entre 2006 et 2014.

Avant même la publication de cette étude, nous avions réalisé une analyse moléculaire de 40 méningiomes survenus sous progestatifs de synthèse par séquençage ciblé à haut débit. Nous avons pu montrer que les mutations les plus fréquentes dans cette cohorte étaient les mutations de PIK3CA, survenant à une fréquence de 35%, contre 3% dans les méningiomes non hormono-dépendants (3). Le gène PIK3CA code pour une protéine impliquée dans la régulation de la prolifération et survie des cellules cancéreuses, et est altéré dans de nombreux cancers.

Afin de pouvoir proposer des traitements aux femmes porteuses de méningiomes hormono-induits, nous allons donc créer un modèle de méningiome souris lié à une mutation de PIK3CA, destiné à réaliser un essai pré-clinique avec une nouvelle chimiothérapie ayant montré très récemment son efficacité dans le cancer du sein muté PIK3CA et dans une maladie génétique liée à ce gène.

 

Références

  1. Kalamarides M, Niwa-Kawakita M, Leblois H, Abramowski V, Perricaudet M, Janin A, Thomas G, Gutmann DH, Giovannini M. Nf2 gene inactivation in arachnoidal cells is rate-limiting for meningioma development in the mouse. Genes Dev. 2002 May 1;16(9):1060-5.
  2. Peyre M, Stemmer-Rachamimov A, Clermont-Taranchon E, Quentin S, El-Taraya N, Walczak C, Volk A, Niwa-Kawakita M, Karboul N, Giovannini M, Kalamarides M. Meningioma progression in mice triggered by Nf2 and Cdkn2ab inactivation. Oncogene. 2013 Sep 5;32(36):4264-72.
  3. Peyre M, Gaillard S, de Marcellus C, Giry M, Bielle F, Villa C, Boch AL, Loiseau H, Baussart B, Cazabat L, Raffin-Sanson ML, Sanson M, Kalamarides M. Progestin-associated shift of meningioma mutational landscape. Ann Oncol. 2018 Mar 1;29(3):681-686.