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Association pour la Recherche sur les Tumeurs Cérébrales

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Espace professionnel

Les objectifs de l'unité CRIM U975 de Neuro-Oncologie Expérimentale

La recherche au sein de l'équipe de Neuro Oncologie Expérimentale se décline en trois axes principaux.

Carte d’identité histo-moléculaire des tumeurs gliales de l’adulte er des lymphomes cérébraux primitifs.

Etude des voies de signalisation impliquées dans le développement des gliomes et la résistance aux traitements

Etude des syndromes neurologiques paranéoplasiques

Carte d’Identité Histo-Moléculaire des Tumeurs Gliales de l’Adulte et des Lymphomes Cérébraux Primitifs
Les tumeurs gliales ou gliomes sont les tumeurs cérébrales primitives les plus fréquentes de l'adulte. Elles constituent un groupe tumoral très hétérogène tant sur le plan clinique, radiologique qu'histologique, posant des problèmes pour la prise en charge médicale des patients.

La classification neuropathologique de l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS), la plus utilisée en pratique clinique, distingue au sein des gliomes trois principaux sous-groupes : 1. les astrocytomes (grades I, II, III et IV ou glioblastome) ; 2. les oligodendrogliomes (grades II et III) ; et 3. les oligoastrocytomes (grades II et III). Cette classification purement morphologique est loin d'être satisfaisante et ne fait pas l'unanimité parmi les neuropathologistes. Elle repose principalement sur des critères morphologiques subjectifs et d'une reproductibilité médiocre. Dans certains cas, la fragilité des critères anatomopathologiques ne permet donc pas un diagnostic de certitude indiscutable, pourtant indispensable au traitement du patient.

Compte tenu des limites de cette classification, de nombreuses équipes se sont intéressées à la caractérisation des altérations génomiques observées au sein des tumeurs gliales. Les données moléculaires acquises jusqu’à ce jour laissent présager la possibilité d’une classification histomoléculaire robuste et pertinente des gliomes. En effet, plusieurs altérations génétiques sont retrouvées de manière récurrente dans les gliomes, ce qui permet de constituer des groupes tumoraux homogènes sur le plan génétique.

Ainsi, la délétion combinée des chromosomes 1p et 19q est plus fréquemment observée au sein des tumeurs oligodendrogliales. En revanche, le gain du chromosome 7 est le plus souvent rencontré dans les astrocytomes. Ces données génomiques couplées aux résultats neuropathologiques ont donc un pouvoir diagnostic discriminant important en neuro-oncologie. Outre cet intérêt diagnostique et nosologique majeur, certaines données génétiques sont prédictives du pronostic et de l’évolution des tumeurs, et fournissent au clinicien des informations cruciales.

La caractérisation génomique est réalisée au laboratoire par une technique de SNP array (single nucleotide polymorphism-array) Cette approche permet une étude à haute résolution de tout le génome d’une tumeur gliale, identifiant des altérations génétiques très fines. Il s’agit donc d’une véritable carte d’identité génomique de la tumeur. Dans ce cadre, la Ligue Nationale contre le Cancer (programme Carte d’Identité des Tumeurs®) soutient un transfert « au lit du patient » de la technique de SNP array à l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière dans le service de neurologie/neuro-oncologie clinique.

Désormais, pour les patients opérés sur le site de la Pitié-Salpêtrière, la prise en charge est guidée par le diagnostic clinique, radiologique, neuropathologique mais également génomique (obtenu par SNP array). Ce dernier est obtenu dans un délai de quinze jours suivant le geste chirurgical et participe ainsi à la prise de décision médicale.

Cette stratégie a permis de mettre en évidence plusieurs types de profils génomiques au sein des tumeurs gliales. Ces types génomiques permettent de constituer des entités histomoléculaires homogènes. Par exemple, le type A est caractérisé par une codélétion des bras chromosomiques 1p et 19q et un phénotype oligodendroglial. Le type B est défini par une amplification de haut niveau du gène codant pour le récepteur au facteur de croissance épithélial (EGFR) et un phénotype principalement astrocytaire. D'autres types génomiques, correspondant à d'autres altérations moléculaires, sont en cours de définition.

Par ailleurs l'équipe s'intéresse également aux modifications épigénétiques dans les gliomes. Des résultats préliminaires suggèrent que les modifications épigénomiques (méthylation notamment) sont parfois plus fréquentes que les modifications génomiques dans certains types de gliomes. L’analyse de ces profils de méthylation permettra d’une part de mieux comprendre la modulation de l’expression, non liée à des altérations génomiques, de certains gènes et d’autre part de préciser les mécanismes de dérégulation des voies de signalisation impliquées dans les processus de gliomagénèse. De plus, ces résultats nous permettront de mieux prédire la sensibilité aux thérapeutiques.

Le couplage des données génomiques et de la caractérisation des altérations épigénétiques permettra d’établir une véritable carte d’identité histomoléculaire des tumeurs gliales, recensant ses « points forts et ses point faibles ».
Etant donné les résultats obtenus grâce à la technique de SNP array pour les gliomes, nous avons débuté un programme similaire pour les lymphomes cérébraux primitifs. Ces tumeurs, nettement plus rares, son très peu connues sur le plan génomique. Les premiers travaux réalisés au laboratoire mettent en évidence des altérations génomiques récurrentes comme la perte du chromosome 6 et le gain du chromosome 12.

[[wysiwyg_imageupload:52:]]

[[wysiwyg_imageupload:53:]]

[[wysiwyg_imageupload:54:]]Carte d’identité génomique de deux tumeurs gliales obtenues sur puce à ADN.
En abscisse est reporté le génome découpé en chromosomes, chaque point correspond à une des 600000 régions génomiques analysées sur la puce à ADN. En ordonnée figure, pour chacune des régions génétiques, le nombre de copie relatif dans la cellule tumorale par rapport à une cellule normale.

Trois exemples de profils génomiques (carte d’identité génomique) : a/ profil génomique de type A caractérisé par la perte combinée des chromosomes 1p et 19q b/ profil génomique de type B caractérisé l’amplification de l’EGFR c/ profil génomique d'un lymphome cérébral.

9 avr 2011

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