Les causes des tumeurs au cerveau

Les gènes impliqués dans les tumeurs

Dans la très grande majorité des cas, la cause des tumeurs au cerveau est inconnue. L'hypothèse est que des cellules normales, notamment des cellules souches ou progénitrices, subissent des altérations de certains gènes qui contrôlent le fonctionnement cellulaire normal et notamment la prolifération cellulaire. Il en résulterait une prolifération cellulaire non contrôlée. Il s'agit soit de l'activation d'oncogènes, soit de l'inactivation de gènes suppresseurs de tumeurs.

Le mécanisme exact à l'origine de ces altérations n'est pas encore complètement élucidé. A de très rares exceptions près, les tumeurs cérébrales ne sont pas héréditaires. De même, il n'a pas été établi, à ce jour, de relation entre tumeurs cérébrales et facteurs environnementaux (en particulier lignes à haute tension, téléphones portables, pesticides...).

A l'heure actuelle, il n'existe aucun moyen permettant d'anticiper ou d'empêcher l'apparition d'une tumeur cérébrale. Les sujets apparentés aux patients n’ont besoin d’aucune surveillance ni d’aucun dépistage. Il est important de noter qu'il n'y a aucun risque de contagion.

Oncogènes et gènes suppresseurs de tumeur

La division cellulaire est contrôlée par deux types de gènes, suivant le type de protéine qu'ils expriment. Les uns - appelés oncogènes - codent pour des effecteurs du cycle cellulaire : facteurs de croissance, récepteurs aux facteurs de croissance ou toute autre molécule qui va transmettre au noyau de la cellule un message de division (signal mitotique). Les autres - appelés gènes suppresseurs de tumeur - codent pour des molécules qui vont au contraire bloquer la transmission de ce signal mitotique, c’est-à-dire de division cellulaire. La croissance tumorale résulte en grande partie du déséquilibre entre ces deux types d'effecteurs, par inactivation des deux copies chromosomiques d'un gène suppresseur de tumeur, ou par activation d'un oncogène.

L'inhibition de la transmission du signal constitue un objectif majeur de la recherche sur les tumeurs au cerveau.

La division cellulaire
La division cellulaire

On connaît maintenant un bon nombre des altérations génétiques impliquées dans les tumeurs cérébrales. L'enchaînement de ces altérations génétiques est à l'origine de la progression tumorale, certains gènes étant altérés de façon précoce, d’autres intervenant plus tardivement au cours de l'évolution. En outre, les altérations génétiques diffèrent suivant le type de tumeur considérée, par exemple entre tumeurs astrocytaires et oligodendrogliales.

Il est ainsi possible aujourd'hui, à partir de l'étude de l'ADN tumoral, de dresser une carte d'identité génétique de la tumeur : on parle désormais de diagnostic histo-moléculaire des tumeurs. D'autre part l'identification de ces altérations causales dans le processus de tumorigénèse permet d'élaborer des stratégies thérapeutiques ciblées.

Les voies de progression des gliomes

L’identification d’altérations génétiques et épigénétiques impliquées dans la gliomagenèse permet donc une nouvelle classification à la fois histologique et moléculaire, appelée le « diagnostic intégré » (2).Ces  altérations peuvent concerner :

  • Une inactivation de gènes suppresseurs de tumeur (identifiés comme p53, p16, PTEN, CIC ou FUBP1 ou non identifiés mais localisés sur les bras chromosomiques 1p et 19q),
  • Une activation d'oncogènes (comme l’EGFR ou TERT),
  • Une mutation dans un gène impliqué dans le métabolisme, en modifiant la fonction (comme la mutation des gènes IDH1 ou IDH2). Elles sont associées à une hyperméthylation de l’ADN appelée « phénotype méthylateur des ilots CpG » qui bloquerait la différenciation cellulaire,
  • Une mutation dans un gène impliqué dans l’expression des autres gènes comme une mutation des gènes histones H3.

On distingue ainsi, désormais, 3 voies principales de développement des gliomes (3) :

  • La voie dépendante de la mutation IDH. Celle-ci est observée chez 70% des gliomes de grade II et III et 85% des glioblastomes secondaires (faisant suite à l’évolution d’un gliome de grade II ou III). Associée à la codélétion 1p19q, elle définit le diagnostic d’oligodendrogliome IDH muté codélété 1p19q, d’évolution lente et particulierement sensible au traitement de radiothérapie et de chimiothérapie. En absence de codélétion 1p19q, on retient le diagnostic d’astrocytome IDH muté ou de glioblastome IDH muté
  • La voie dite IDH Wild-type, caractérisée par l’absence de mutation IDH et de mutation des histones H3, aboutissant le plus souvent au diagnostic de glioblastome
  • La voie des mutations des histones H3, jamais associée à une mutation du gène IDH et surtout observé dans les gliomes du sujet jeune ou dans les gliomes dits de la ligne médiane (axe central du système nerveux).

Ces différentes altérations moléculaires sont désormais recherchées de façon courante et ce, dès le diagnostic. Cela nécessite le recours à des plateformes dites de biologie moléculaire ou les différentes analyses nécessaires seront réalisées après extraction de l’ADN tumoral à partir des cellules tumorales. La réalisation de cette caractérisation moléculaire peut prendre quelques semaines. Elle est cependant indispensable au diagnostic et à la décision de traitement. La meilleure compréhension des mécanismes biologiques impliqués dans la glioma-gènése ouvre aussi la perspective de thérapies ciblées, adaptées au profil moléculaire de chaque tumeur et ainsi, à une médecine personnalisée.

 

 

Figure 2: Classification histo-moléculaire des gliomes (selon OMS 2016) ou diagnostic intégré

 


Références scientifiques :

  1. Epidemiology for primary brain tumors: a nationwide population-based study. Darlix A, Zouaoui S, Rigau V, Bessaoud F, Figarella-Branger D, Mathieu-Daudé H, Trétarre B, Bauchet F, Duffau H, Taillandier L, Bauchet L.  J Neurooncol. 2017 Feb;131(3):525-546.
  2. Louis DN, Perry A, Reifenberger G, von Deimling A, Figarella-Branger D, Cavenee WK, Ohgaki H, Wiestler OD, Kleihues P, Ellison DW. The 2016 World Health Organization Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary. Acta Neuropathol. 2016 Jun;131(6):803-20.
  3. Gliomes diffus de l’adulte. Bielle F, Figarella-Branger D, Mokhtari K. La lettre du neurologue 2016 juin XX : 158-162

 

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