Le conseil scientifique de l’ARTC s’est réuni le 1 octobre 2019 à 8h dans la bibliothèque du service de Neurologie 2-Mazarin de l’Hôpital de la Salpêtrière.

Etaient Présents : Pr Jean-Yves Delattre (Neuro-Oncologie, ICM), Pr Jean-Jacques Mazeron (Radiothérapie), Pr Philippe Cornu (Neurochirurgie), Dr Karima Mokhtari (Neuropathologie), Dr Olivier Delattre (INSERM, Institut Curie), Pr Ahmed Idbaih (Neuro-Oncologie, ICM), Dr Nadine Martin-Duverneuil, (Neuroradiologie). Etaient aussi invités, Pr Khê Hoang-Xuan (Neuro-Oncologie) et Pr Marc Sanson (Neuro-Oncologie)

Les projets suivants ont été présentés et discutés :

 

1. Soutien de l’ARTC aux sociétés savantes et aide au développement de la Neuro-Oncologie

 

Soutien à l’ANOCEF (Association des Neuro-Oncologues d’Expression Française).

L’ARTC accorde une subvention (20 000 € annuel) destinée à soutenir le développement des projets multicentriques de l’ANOCEF. Pour l’année 2019-2020, cette aide sera attribuée en partie pour soutenir le développement du réseau national des tumeurs cérébrales rares (RENOCLIP-LOC) qui vient d’être labellisé par l’Institut National du Cancer sous la forme de temps dédié d’assistant de recherche clinique. Une autre partie de ce budget sera utilisée pour contribuer à la prise en charge de l’inscription des infirmières au diplôme interuniversitaire (DIU) en soins infirmiers en neurooncologie et pour aider les jeunes médecins à présenter leurs travaux aux congrès internationaux  EANO (Glasgow en 2020).

 

Soutien à la SFCE (Société Française des cancers de l’enfant).

Les projets soutenus par une subvention de 20 000€ de l’ARTC (sous l’égide de l’antenne ARTC Bordeaux-Aquitaine) sont choisis par le conseil scientifique de la section de Neuro-Oncologie de la SFCE (Société Française des Cancers de l’Enfant). L’ARTC n’intervient pas dans le choix des projets. Pour l’année 2020, le processus de sélection par le CS de la SFCE est en cours.

 

Soutien au Recensement National des Tumeurs Primitives du Système Nerveux.

Le recensement, le plus important en Europe, est piloté par le Dr Luc Bauchet, Neurochirurgien au CHU de Montpellier avec l’aide du registre des tumeurs de l’Hérault. Il a pour but de colliger toutes les tumeurs cérébrales opérées sur le territoire et d’initier des travaux épidémiologiques. L’ARTC soutient le recueil des données (5000 €). Les résultats définitifs d’une étude épidémiologique sur l’incidence des TC dans la quart sud-ouest de la France au cours de la dernière décennie sont en attente et devraient être communiquées fin 2019-début 2020.

 

Collaboration Franco-Africaine en Neuro-Oncologie.

L’ARTC poursuit son programme qui consiste à accueillir 2 à 3 collègues Africains spécialisés en Neurologie, Neurochirurgie, Radiothérapie ou Neuropathologie pour des stages courts de 3 mois ayant pour objet de les sensibiliser au diagnostic et à la prise en charge des tumeurs cérébrales. Chaque bourse est de 5000 €. L’objectif-clef est de permettre aux boursiers d’observer le fonctionnement multidisciplinaire de la thématique Neuro-Oncologie et de rédiger des protocoles spécifiques de prise en charge des patients, adaptés à la situation locale (coût, disponibilité des agents, infrastructures). Pour l’année 2020, 3 candidats sont pressentis par le comité inter-universitaire paritaire Franco-Africain.

 

Collaboration avec l’Institut Burdenko de Moscou.

L’Institut Burdenko est le plus grand centre neurochirurgical de Russie. Il est remarquablement équipé sur le plan technologique, notamment en caméra TEP scan (tomographie par émission de positrons) et dispose d’un recrutement de patients unique. Une collaboration de l’Institut Burdenko a été établie avec les équipes de la Salpêtrière et du CHU de Caen pour valider un nouvel isotope qui pourrait s’avérer très utile dans la prise en charge des lymphomes cérébraux. Afin d’approfondir cette collaboration, un neurochirurgien de l’Institut Burdenko sera accueilli dans les services de médecine nucléaire, de neuro-oncologie et de neurochirurgie de la Salpêtrière pendant une période d’1 à 2 mois (bourse de 2500 €)

 

2. Soutien aux laboratoires

Equipe de Toulouse
I. Localisation et préservation du faisceau pyramidal lors des chirurgies des tumeurs cérébrales : corrélation clinique.Bourse de Master pour le Dr Mahamadou Diare, service de Neurochirurgie (Pr Franck-Emmanuel Roux), Hôpital Purpan. L’objectif principal est d’améliorer la prise en charge chirurgicale des tumeurs cérébrales en repérant au mieux le faisceau pyramidal pendant le geste opératoire afin de le préserver. La tractographie IRM pré-opératoire peut aider dans ce repérage et surtout la stimulation cortico-sous corticale pendant l’opération. Le travail consistera à analyser les données cliniques, IRM et de stimulation cérébrales recueillies prospectivement depuis 10 ans en se centrant sur l’étude du faisceau pyramidal afin de mieux comprendre son anatomie fonctionnelle. Les objectifs secondaires sont d’améliorer la connaissance des paramètres de stimulation sous corticaux permettant de déclencher une réponse motrice sous corticale et d’analyser les données de 70 tractographies du faisceau pyramidal faites depuis 10 ans.

II. Etude du rôle de FGFR1 présent dans les cellules souches tumorales de glioblastome sur la polarisation des macrophages, la migration et la réponse à la radiothérapie. Projet porté par Valérie Gouazé-Andersson, Ph.D. Centre de Recherches en Cancérologie de Toulouse UMR 1037, Inserm/CNRS/Université Toulouse Paul Sabatier.
L’agressivité et la radiorésistance des glioblastomes sont liées à la présence au sein de ces tumeurs de cellules souches tumorales.
Le but de ce projet est d’étudier les interactions entre les cellules souches tumorales de glioblastome (qui sont responsables de la récidive tumorale) et certains sous types de macrophages qui font partie du microenvironnement tumoral et qui peuvent eux-mêmes faciliter la croissance tumorale en sécrétant un certain nombre de cytokines. L’étude portera principalement sur l’étude du rôle du récepteur FGFR1, présents dans les cellules souches tumorales, sur le recrutement et la polarisation des macrophages.

 

Equipe de Bordeaux
Implication du métabolisme énergétique dans le développement des glioblastomes (GBM). Thomas Daubon, chercheur CNRS, Equipe BioDynaMit à l’Institut de Biochimie et Génétique Cellulaires (UMR5095-CNRS) de Bordeaux.

Le projet vise à caractériser le rôle et l’importance de marqueurs tumoraux métaboliques dans les capacités de prolifération, les modifications du microenvironnement et de l’invasion des glioblastomes. L’utilisation de modèles de culture cellulaire et de modèles transgéniques murins permettra de mieux appréhender les mécanismes tumoraux complexes à l’origine des glioblastomes et d’étudier les interactions de ces cellules avec le parenchyme nerveux péritumoral (microenvironnement tumoral). L’importance du métabolisme énergétique dans le développement du glioblastome sera évalué en étudiant plus particulièrement les lactate deshydrogenases (LDHs) et les transporteurs cellulaires de lactate (MCTs). L’acidose qui accompagne la diffusion des lactates dans les zones extracellulaires est aussi un phénomène crucial dans le développement du glioblastome qui sera mesurée.

Ce projet de recherche va permettre de mieux comprendre les mécanismes fondamentaux à l’origine ou favorisant l’apparition et le développement des glioblastomes. Il devrait aussi contribuer à identifier de nouvelles voies et cibles thérapeutiques en poursuivant les objectifs suivants :

  • Compréhension du rôle des lactate déshydrogénases (LDH), des transporteurs du lactate (MCTs) dans le métabolisme énergétique du glioblastome ;
  • Détermination du rôle du métabolisme énergétique du microenvironnement des glioblastomes dans le développement tumoral ;
  • Détection de nouvelles cibles thérapeutiques

 

3. Projet OncoNeuroTox et « Qualité de vie »

Le projet Onconeurotox consiste à développer une structure multidisciplinaire de prise en charge des complications neurologiques des traitements anticancéreux et à développer la recherche clinique dans ce domaine. Ce projet s’est initialement développé sans soutien public et l’ARTC a beaucoup contribué. Le projet est maintenant en partie soutenu par l’INCa (Institut National du Cancer) mais il faut continuer à soutenir son développement. Un soutien de l’ARTC reste important pour implémenter la base de données dédiée, et en particulier pour permettre la migration de la base de données initiale dans une nouvelle structure « redcap » qui pourra être partagée au niveau national et international. La plate-forme nationale Onconeurotox animée par le Pr Damien Ricard et le Dr Dimitri Psimaras avec des réunions de concertations pluridisciplinaires régulières est maintenant opérationnelle. Une deuxième réunion de l’ensemble des coordinateurs nationaux du réseau Onconeurotox est prévue en mars 2020, avec le soutien de l’ARTC (workshop).

Le projet qualité de vie, largement soutenu par l’ARTC se poursuit

  • Avis de médecine physique et réadaptation auprès des patients : Dr Zirnhelt – Roberteau.
  • Avis ergothérapeute : M. Gregory Wintrebert (y compris à domicile)
  • Essais thérapeutiques dédiés (essai « dexamine » et « dépression ») qui ont été conduits à Paris, Lyon, Marseille, Nancy, et tout récemment Amiens. Les résultats de cet essai porté par l’ARTC seront publiés dans la revue « Neuro-Oncology Advances ». Un essai d’évaluation du Qi Gong dans ce contexte est en cours.
  • Groupe de parole pour les « aidants » et formation aux principaux syndromes observés chez les patients souffrant de tumeurs cérébrales. (Daniel Delgadillo)
  • Développement de filières de soins de suite dédiées pour les patients de Neuro-Oncologie avec soutien au Dr Biljana Durisic qui prend en charge les patients souffrant de tumeurs cérébrales dans le service de rééducation.
  • Poursuite de la consultation santé sexuelle et qualité de vie pour une infirmière (MD Cantal-Dupart) et un psychologue du service (D Delgadillo) dont la formation a été assurée par l’ARTC.

 

4. Projet Gliotex

L’ARTC a décidé d’apporter un soutien très important au projet Gliotex piloté par le Pr Ahmed Idbaih.

Le projet Gliotex (GLIOblastome et Thérapie EXpérimentale) vise à accélérer et hiérarchiser au laboratoire dans des modèles précliniques de glioblastome (i.e. lignées cellulaires et modèles animaux) des stratégies thérapeutiques originales afin de sélectionner les plus prometteuses pour un passage en essai clinique précoce chez les patients souffrant de glioblastome.

L’ARTC soutient Gliotex en attribuant une subvention qui contribue très largement au financement de cette équipe :

  1. Dr Maité Verreault, participe au projet d’évaluation des thérapies de Gliotex. Maité est titulaire d’un doctorat d’université en biologie
  2. Emie Quissac, est responsable de l’établissement des lignées de glioblastome et de l’évaluation sur ces lignées des agents thérapeutiques. Emie est titulaire d’une licence en biologie.
  3. Nolwenn Lemaire, est responsable des expériences menées chez l’animal. Nolwenn est titulaire d’une licence professionnelle.

Les compléments de salaires sont apportés par des contrats industriels et des appels d’offre, notamment le site de recherche intégrée sur le cancer CURAMUS pour Cancer United Research Associating Medicine, University & Society dirigé par le Pr Marc Sanson).

Parmi les cinquante et un médicaments explorés dans les 5 modèles de glioblastome sélectionnés, cinq se sont avérés très efficaces in vitro. Parmi eux, la dactinomycine est efficace sur les 5 modèles à très faible dose. Cette molécule, qui est une chimiothérapie anticancéreuse, n’a jamais été évaluée chez les patients souffrant de glioblastome.

Les premières évaluations de ce médicament seul chez les animaux souffrant de glioblastome et les dosages du médicament dans le cerveau des souris traitées ont montré que la pénétration dans le cerveau de la dactinomycine était très insuffisante. Via une collaboration avec une équipe de chimistes, la dactinomycine a été modifiée chimiquement pour permettre sa meilleure pénétration dans le cerveau. Les molécules issues de ces modifications chimiques sont actuellement testées in vitro sur des cellules de glioblastome et chez les animaux souffrant de glioblastome.

GlioTex collabore également avec les industriels visant à développer des stratégies thérapeutiques innovantes pour traiter le glioblastome, à titre d’exemple : (i) Sanofi, (ii) Association VAINCRE, (iii) Transgene et (iv) Nutrithéragene
GlioTex identifie également de nouvelles pistes thérapeutiques. L’équipe a identifié dans certains glioblastomes une suractivation du récepteur à l’hormone de croissance. Nous tentons actuellement de trouver, grâce à une collaboration avec la société Synsight, des médicaments capables de réduire cette activation et donc le développement des cellules tumorales de glioblastomes.

5. Soutien aux « fellows cliniques » et à la recherche clinique en Neuro-Oncologie »

Le service de Neuro-Oncologie de la Salpêtrière accueille chaque année des « fellows », jeunes Neurologues étrangers venant acquérir une surspécialisation en Neuro-Oncologie au cours de stage de 1-3 ans. Les « fellows » se forment en Neuro-Oncologie et conduisent les essais thérapeutiques en cours dans le service sous la supervision des médecins seniors.

Les fellows soutenus par l’ARTC en 2020 sont :

Alberto Duran: Alberto est neurologue formé en France et est devenu au fil des ans un pilier du service.  Il contribue au fonctionnement de l’hôpital de jour et à la bonne conduite des  essais cliniques. Son projet de recherche actuel porte sur la constitution d’une base de données cliniques des tumeurs du tronc cérébral dans le cadre du réseau national GLITRAD, à l’animation des réunions de concertation pluridisciplinaires nationales sur les gliomes du tronc cérébral, à la rédaction de guidelines de prise en charge de ces tumeurs, et  il participe à la bonne conduite de l’essai de phase II Temotrad sur la chimiothérapie par Témodal dans les gliomes diffus du tronc coordonné par le Dr Laigle – Donadey (PHRC).

Andrea Morales est une neurologue chilienne qui débute un « fellowship » en Neuro-Oncologie. Outre son implication auprès des patients en salle, ses projets de recherche porteront sur les médulloblastomes de l’adulte sous la supervision du Dr Karima Mokhtari et du Dr Florence Laigle-Donadey et sur les méningites carcinomateuses sous la supervision du Dr Agusti Alentorn.

Nefeli Valyraki est une neurologue Grecque qui effectue un « fellowship » en Neuro-Oncologie. Son activité clinique est également importante. Son projet de recherche porte sur l’essai Sonocloud (ouverture de la barrière hémato-encéphalique par ultrasons avant injection de chimiothérapie) sous la supervision du Pr Ahmed Idbaih.

Fernando Lozano est un neurologue Mexicain qui effectue un « fellowship » en Neuro-Oncologie. Son projet de recherche porte principalement sur les études de radiomique et d’intelligence artificielle dans l’exploitation des données radio-biologiques des patients souffrant de tumeurs cérébrales, particulièrement de lymphomes cérébraux (en collaboration avec l’université de Yale aux USA). Il est supervisé par le Dr Agusti Alentorn et le Pr Khê Hoang-Xuan.

Isaias Hernandez est un scientifique qui fait actuellement sa deuxième année de thèse de Neurosciences qui porte sur la caractérisation multi-omique des lymphomes primitifs du système nerveux central (sous la codirection Dr ALENTORN de l’ICM et le Dr de REYNIES bioinformaticien à la Ligue contre le cancer). Le projet d’analyse et séquençage multi-omique a été financé par la Ligue Nationale Contre le Cancer, dans le cadre du programme« Carte d’Identité de Tumeurs, CIT » et vise à disséquer de façon fine l’oncogenèse de cette pathologie orpheline. Les prélèvements tumoraux de cette étude ont été obtenus grâce au réseau national labellisé par l’INCa : Lymphome Oculo-Cérébral « LOC », ou les tumeurs sont précisément annotés sur le plan clinique et biologique.

Suzanne Tran est une neuropathologiste qui sollicite une bourse de jonction dans l’attente d’un poste d’assistante hospitalo-universitaire. Son projet porte sur la mise au point d’une méthode fiable et reproductible de détection de l’amplification de l’EGFR (epidermal growth factor receptor) en pratique clinique. L’amplification de l’EGFR est en effet une des altérations moléculaires les plus fréquentes dans les glioblastomes et sa détection permet la réalisation d’essais de thérapie ciblée qui sont actuellement en cours (notamment dans le cadre d’une collaboration avec l’Institut Gustave Roussy). Disposer d’une méthode rapide, sensible et spécifique de détection de ces altérations sera un progrès important.

Maëlle Dade finit actuellement son internat en Neurologie à Paris. Elle va faire en 2020 un master 2 (M2) de Neurosciences à Sorbonne université. Son projet de recherche porte sur l’analyse radiomique d’une large série (régionale et nationale) d’encéphalites autoimmunes et paranéoplasiques sous la supervision du Dr Agusti Alentorn.

Giulia Berzero est une Neurologue italienne ayant déjà une très solide formation en Neuro-Oncologie qui effectue un « fellowship » complémentaire de recherche. Son premier projet porte sur une étude épidémiologique des syndromes neurologiques paranéoplasiques à partir de la base nationale centralisée à Lyon et qui s’étendra dans un second temps aux principaux centres européens. Une question très importante est de savoir si les nouvelles immunothérapies (check point inhibitors) des cancers s’accompagnent d’une augmentation de l’incidence des syndromes neurologiques paranéoplasiques d’origine autoimmune. Ce travail sera effectué sous la supervision des Drs Dimitri Psimaras et Agusti Alentorn.
Un deuxième volet de recherche mené sous la supervision du Pr Marc Sanson portera sur la caractérisation multiomique de tumeurs cérébrales rares (xanthoastrocytome pleomorphe et gangliogliomes) dans le but de mieux comprendre l’oncogénèse de ces tumeurs.

Les différents projets sont présentés, discutés et validés.